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Nel 1415 i Gonzaga ne demolirono il castello, che sorgeva sull’altura della Motta , perché ospitava nemici Guelfi.
Il territorio del comune fu sede di popolazioni palafitticole e verso il 2000 A. C. di Etruschi e Romani. Successivamente passò ai Longobardi, il cui re Desiderio lo cedette nel 759 alla potente abbazia benedettina di Leno (Bs). Il capoluogo nel 1185 conobbe le ire di Federico Barbarossa e nel 1300 i saccheggi di Guelfi e Ghibellini. Passò ai Gonzaga nel XV secolo con la divisione degli stati stessi, avvenuta dopo la morte del Marchese Ludovico, che nel 1478 assegnò Gazzuolo a Gianfrancesco (ritratto insieme alla sua insigne famiglia nella Camera Picta del Mantegna), figlio prediletto pure dalla madre Barbara del Brandeburgo. Questi lo fortificò ed abbellì con numerose costruzioni, tra cui il castello. Nacque così la Signoria di Gazzuolo, che nel 1565 ottenne il titolo di Marchesato.
La piccola corte ospitava letterati ed artisti tra i più rinomati del tempo, quali Ludovico Ariosto, Torquato Tasso, Matteo Bandello, Baldassarre Castiglione, Giovanni Muzzarelli, Pier Jacopo Alari Bonacolsi, detto l’Antico ed altri. Nel 1552 il Marchesato di Gazzuolo veniva incorporato nel Ducato di Mantova, di cui ne seguì le sorti con successiva decadenza e rovina. Nel 1702, durante la dominazione austriaca, il castello veniva minato e distrutto definitivamente qualche anno dopo. Per tre secoli, Gazzuolo fu sede di pretura e vantò un distinto collegio notarile, che ebbe vita dal 1415 al 1767.
Ritornò alla ribalta storica nel periodo risorgimentale, quando divenne luogo di riunione dei fuoriusciti mantovani, che formarono poi la valorosa colonna dei “bersaglieri mantovani” di Carlo Alberto. Cessata la dominazione austriaca, nell’anno 1866 incominciò a funzionare l’Amministrazione civica di cui fu primo sindaco il perito Luigi Mainoldi (1866/1873). Negli anni sessanta Gazzuolo ha conosciuto una forte emigrazione, ma negli ultimi tempi ha trovato un equilibrio demografico, grazie a un notevolissimo incremento del commercio, soprattutto a Belforte, di rottami metallici, di carta da macero e di antiquariato, tanto che nessun altro centro della provincia mantovana può competere per concentrazione di tali attività.